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試験の概要

【データセンター識別番号】

HE0203

【プロトコール名】

固形癌に対する同種細胞免疫療法を用いた標準治療法の確立に関する研究

【研究組織】

厚生科学研究費補助金(効果的医療技術の確立推進臨床研究事業)

【プロトコール状況】

登録開始
2003年8月
登録症例数 (2004年3月現在)
登録：2例

【研究デザイン】

多施設共同臨床試験（第I/Ⅱ相）

【目的】

リン酸フルダラビンとブスルファン、抗ヒト胸腺細胞ウサギ免疫グロブリンを併用した骨髄非破壊的な前処置療法を用いて転移性腎細胞癌を対象としたミニ移植術を行い、本治療法の安全性及び有効性を検討する。

【対象疾患】

転移性腎細胞癌
･･･遠隔転移を有し、かつ、IFN-αに対し不応性、又は副作用のために投与困難(組織型、病期は問わない)であるが、3ヶ月以上の予後が見込める症例。

【主要評価項目】

  • 移植後100日時点での生存
  • 完全キメラの達成 (移植後day90±5の時点でCD3+ドナー細胞が90%以上)

【副次評価項目】

  • 移植後1年の生存率
  • 前処置の毒性(移植後20日以内)
  • GVHDの頻度･重症度
  • GVHDの発症時期、キメラとの関係
  • 造血回復までの期間
  • 完全キメラ達成までの期間
  • 移植後1年の総合効果
  • 移植後1年間の最良総合効果
  • 腎細胞癌組織型毎の最良総合効果

【患者・ドナー適格条件】

［患者の選択基準］

  1. 組織学的に腎細胞癌と診断された患者
  2. 遠隔転移を有すること
  3. IFN-αに対し不応性、又は副作用のために投与困難な患者。IL-2の投与は必須ではない。
  4. 仮登録時の年齢が20歳以上69歳以下。
  5. ECOGのperformance statusが0, 1
  6. 予後が3ヶ月以上と考えられること。
  7. 初回同種造血幹細胞移植であること。自家造血幹細胞移植を含め、これ以外の前治療歴は問わない。
  8. 試験参加について患者本人から文書での同意が得られていること。
  9. 適格条件を満たすHLA一致血縁ドナーを有する患者

［患者の除外基準］

下記の除外基準のいずれかに該当する患者は不適格とする。

  1. 酸素非投与での動脈血液中酸素飽和度が93%未満。
  2. 血清クレアチニン値が2.0 mg/dL以上。
  3. 血清総ビリルビン値が2.0 mg/dL以上、あるいはGOT値が施設基準値上限の4倍以上。
  4. 脳転移を有する症例。
  5. インスリンの継続使用によってもコントロール不良の糖尿病を有する症例。
  6. コントロール不良の高血圧症を合併する症例。
  7. 心筋梗塞、うっ血性心不全の既往、または、不安定狭心症を合併する症例。
  8. 心エコーにて、安静時の心駆出率が50%未満の症例。
  9. HBs抗原が陽性の症例。
  10. HIV抗体が陽性の症例。
  11. 精神病、または精神症状を有しており、試験への参加が困難とされる症例。
  12. 妊娠又は妊娠の可能性のある症例、及び授乳中の症例。
  13. 活動性の重複がんを有する症例。
  14. 活動性の感染症を有する症例。
  15. 前処置療法、ならびに急性GVHD予防に用いる薬剤に対し、過敏症の既往のある患者。
  16. その他、研究担当医師が不適当と判断した症例。

［ドナー選択基準］
仮登録時にドナーが下記の選択基準を満たすことを確認する。
なお、ドナーの年齢上限については、各施設の倫理委員会もしくはそれに準ずる機関の定めた制限に従う。また、ドナーよりの採取は、日本造血細胞移植学会の発表している「同種末梢血幹細胞採取のための健常人からの末梢血幹細胞動員・採取に関するガイドライン」を尊重して行う。

  1. Performance statusが0, 1
  2. ドナーとしての充分な心・肺・腎・肝機能を有する。
    • 心電図上虚血性変化や治療を要する不整脈を認めない。
    • 血清クレアチニン値が 1.5 mg/dL未満。
    • 胸部X線写真で異常がなく、酸素非投与時の酸素飽和度が93%以上。
    • 血清総ビリルビン値及び血清GOTが施設基準値上限の2倍未満。
  3. ドナーとして充分な造血能を有する。
    • 白血球数が正常値。
    • 血小板数が正常値。
    • ヘモグロビン濃度が正常値。
  4. 試験参加について、ドナー本人の自発的意思が確認され、文書による同意が得られている。

［ドナー除外基準］
仮登録時に下記の除外基準のいずれかに該当するドナーは、不適格と判断する。

  1. 自己免疫疾患(膠原病を含む)の現有及び既往。
  2. 静脈血栓症、動脈硬化性疾患の現有及び既往。
  3. うっ血性心不全、虚血性心疾患、脳血管病変の現有及び既往。
  4. 間質性肺炎の現有及び既往。
  5. 悪性腫瘍の現有及び既往。
  6. 薬物治療を必要とする高血圧、糖尿病の現有。
  7. 研究参加に対する同意に影響を及ぼす精神的疾患、薬物依存症の存在。
  8. 重篤な薬剤アレルギーの既往。
  9. HBs抗原陽性。
  10. HIV抗体陽性。
  11. 妊娠又は妊娠の可能性、及び授乳中。
  12. その他、研究担当医師が末梢血幹細胞採取に不適当と考える健康状態。

［本登録 患者選択基準］
本登録時に患者が下記の基準を満たすことを確認する。

  1. 本試験の同意の撤回がない。
  2. ドナーより採取したCD34陽性細胞数が、2.0x106個/kg・患者体重以上得られた。なお、細胞数の判定は、株式会社ビー・エム・エルの測定結果を用いる。

［本登録 患者除外基準］
以下の除外基準に一つでも該当する場合は仮登録後の不適格症例と判断する。

  1. ECOGのperformance statusが2以上
  2. 酸素非投与での動脈血液中酸素飽和度が93%未満
  3. 血清クレアチニン値が2.0 mg/dL以上あるいは体表面積当りのクレアチニン・クリアランスが20 mL/分/m2未満［標準体表面積 1.48m2で算出した場合のクレアチニン・クリアランスが30 mL/分未満］、ただし体表面積及びクレアチニン・クリアランスの計算は資料7及び資料8に従う。
  4. 総ビリルビン値が2.0 mg/dL以上あるいはGOT値が施設基準値上限の4倍以上
  5. 活動性の感染症を有する場合

【症例数と症例集積期間・進捗状況】

予定症例数
31症例（評価可能例として28症例）
症例集積期間
1年
追跡期間
1年

【試験参加施設一覧】

NO. 施設名 科名 試験責任医師
1 岩手医科大学附属病院 泌尿器科 藤岡 知昭
2 虎の門病院 血液科 谷口 修一
3 国立がんセンター中央病院 幹細胞移植科 高上 洋一
4 金沢大学医学部附属病院 泌尿器科 並木 幹夫
5 京都大学大学院医学研究科 泌尿器科学 伊藤 哲之
6 京都府立医科大学附属病院 泌尿器科 三木 恒治
7 神戸大学医学部附属病院 泌尿器科 原 勲
8 岡山大学医学部附属病院 泌尿器科 公文 裕巳
9 徳島大学医学部附属病院 小児科 渡辺 力

IRB通過承認通知の到着をもって試験参加施設としております。IRB通過承認通知を得ている施設がございましたら、日本臨床研究支援ユニットまでご連絡下さい。試験参加施設外であるが、症例登録にご協力頂ける施設の先生方におかれましては、上記施設の試験責任医師にご連絡いただくか、上 昌広までご連絡頂けますようお願い申し上げます。

【有害事象ハンドリング】

  • 重篤な有害事象の定義
    試験期間中に観察された有害事象のうち、以下のいずれかに相当するものは重篤な有害事象と定義する。
    1. 死亡（ただし、移植後100日以降で本治療法との因果関係が明確に否定できる腫瘍の進展による死亡の場合は緊急報告のみとする）
    2. 生命を脅かすもの
    3. 治療のため入院または入院加療期間の延長が必要なもの
    4. 永続的または重大な障害／機能不全に陥るもの
    5. 先天異常を来すもの
    6. その他の重大な医学的事象（永続的な障害、機能不全に至らないような処置が必要な場合）なお、原疾患と治療内容を考慮し、造血幹細胞移植に伴う血液毒性については、重篤の対象としない。


  • 重要な薬物有害反応
    未知・中等度（軽微でなく重篤でもないもの）かつ本試験の試験薬剤(3-1, 3-2)との因果関係が否定できない有害事象。 未知とは当該有害事象が本試験の前処置療法および急性GVHD予防に用いる薬剤の添付文書に記載されていないことを示す。なお、本治療法が効果を発現する過程で生じる血液毒性については、既知として取り扱う。また、中等度とはNCI-CTC version2.0 ( JCOG 日本語版、但しクレアチニン値は原著の基準に従う) のGrade2 以上を目安として、軽微・中等度・重篤の3段階評価で中等度と判断されたものと定義する。

  • 重篤な有害事象及び重要な薬物有害反応が発生した場合の措置
    1. 試験責任医師または試験分担医師は、被験者に有害事象を認めた場合、その有害事象が〔重篤な有害事象〕であるか否かを判断する。
    2. 当該有害事象が重篤である場合、緊急・詳細報告の対象となる。 また、ATGとの因果関係が否定できない有害事象については、別途英文による有害事象報告書を作成の上、総括責任医師に電子メール等で緊急報告を行う。
    3. 当該有害事象が重篤でない場合、試験責任医師または試験分担医師はNCI-CTCにて評価を行う。
    4. 当該有害事象が重篤でなく、かつNCI-CTCのgrade2以上である場合、試験責任医師または試験分担医師は試験薬剤との因果関係の有無を検討する。
    5. 4.で試験薬剤との関連がある場合は、未知または既知の判断を行う。(既知とは当該有害事象が試験薬剤の添付文書に記載されていることを指す。)
    6. 5.で未知である場合は、厚生労働省の推奨する3段階の評価(軽微・中等度・重篤)の判断を行い、中等度の場合は緊急・詳細報告の対象となる。
    7. 生じた有害事象は、全て通常報告(CRFの有害事象欄に記載)の対象とする。

【Q and A】

作成中。

【試験に関するお問い合わせ先】

研究事務局
国立がんセンター中央病院幹細胞移植科
上 昌広
tel 03-3542-2511 fax 03-3542-3815

データセンター
ＮＰＯ法人日本臨床研究支援ユニット
データセンター血液ユニット
tel 03-3254-8028 fax 03-5298-8536

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