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試験の概要

【データセンター識別番号】

HE0202

【プロトコール名】

HLA2、3抗原不一致血縁者間同種造血幹細胞移植に関する研究

【研究組織】

厚生科学研究費補助金（厚生科学研究ヒトゲノム・再生医療等研究事業）
「造血細胞の自己修復能力、再生能力を利用した治療法の開発と普及に関する研究」（小寺良尚班長）

【プロトコール状況】

登録開始日
2003年8月
登録症例数 (2004年3月現在)
登録：1例

【研究デザイン】

多施設共同による第Ⅰ/Ⅱ相臨床試験。（非対照非盲検）
CD34陽性細胞純化については、麒麟麦酒株式会社の治験とする。

【目的】

HLA2、3抗原不一致血縁者ドナーからのCD34陽性細胞純化法を用いた同種移植法の安全性及び有効性を検討する

【対象被験者】

HLA2、3抗原不一致血縁者間同種造血幹細胞移植のドナー及びレシピエント

【主要評価項目】

移植後35日以内の生着率

生着の基準：
移植後、末梢血中の好中球数が3日間連続して500/μL以上となった場合に、生着と判定し、その最初の日を生着日とする。ただし、週末等で白血球分画が未測定の場合の好中球数は、直近の白血球分画の割合を用いて算出する。
1次性生着不全：
day 35において好中球500/μLに達しない場合
2次性生着不全：
いったん生着が得られたのち7日以上続けて好中球500/μL以下

【副次評価項目】

  • 急性GVHDの発症頻度及び程度
  • 前処置関連毒性(移植後28日以内)
  • 感染症発症頻度と起炎菌
  • 移植後100日時点での生存率、無病生存率、非再発死亡率
  • 移植後100日時点での原疾患の再発又は増悪
  • 移植後100日時点での染色体キメリズム
  • 有害事象

【被験者】

HLA2、3抗原不一致血縁者間同種造血幹細胞移植のドナー及びレシピエント

［ドナーの選択基準］

  1. 患者（レシピエント）の4親等以内の血縁者である者。4親等以内には、父母、兄弟姉妹、祖父母、孫、叔父叔母、甥姪、従兄弟などが含まれる。
  2. 患者とのHLAが血清型で2抗原あるいは3抗原異なるドナーである者。なお、不一致の対象となるHLA抗原はHLA-A、B、DRとする。
  3. 一次登録時の年齢が10歳以上65歳以下である者。
  4. Performance Statusが0である者。
  5. ドナーとしての充分な心・肺・腎・肝機能を有する者。
    • 心電図上虚血性変化や治療を要する不整脈を認めない者。
    • 血清クレアチニン値が1.5mg/dL未満及び血清総ビリルビン値が2.0mg/dL以下の者。
    • 胸部X線写真で異常がなく、酸素非投与時の酸素飽和度が93％以上の者。
    • 血清AST及び血清ALTが施設基準値上限の2倍未満の者。
  6. ドナーとして充分な造血能を有する者。
    • 白血球数が3,000/μL以上の者。
    • 血小板数が13万/μL以上の者。
    • ヘモグロビン濃度が13.0g/dL以上の男性、または12.0g/dL以上の女性。
  7. 本治験参加に対する同意が本人から文書により得られている者。ただし、ドナーが未成年者の場合又は同意能力を欠く場合には、その代諾者から文書による同意が得られていることとするが、ドナー本人からも可能な限り同意を得ることとする。

［ドナーの除外基準］

被験者となるドナーの選択に際し、次の項目に該当する患者は本試験の対象としない。

  1. 自己免疫疾患(膠原病を含む)の現有及び既往のある者。
  2. 静脈血栓症、動脈硬化性疾患の現有及び既往のある者。
  3. うっ血性心不全、虚血性心疾患、脳血管病変の現有及び既往のある者。
  4. 間質性肺炎の現有及び既往のある者。
  5. 悪性腫瘍の現有及び既往のある者。
  6. 薬物治療を必要とする高血圧、糖尿病を現有する者。
  7. 脾腫を認める者。
  8. 治験参加に対する同意に影響を及ぼす精神的疾患、薬物依存のある者。
  9. 重篤な薬剤アレルギーの既往のある者。
  10. G-CSF製剤に対するアレルギーのある者。
  11. 妊婦あるいは妊娠している可能性のある者及び授乳中の者。
  12. HBs抗原、HIV抗体のいずれかが陽性の者。
  13. その他、治験担当医師が不適当と判断した者。

［レシピエントの選択基準・除外基準］
（対象疾患） 以下の何れかの疾患を有する患者。

  1. 急性骨髄性白血病（AML）、急性リンパ性白血病（ALL）初回あるいは再発後の寛解導入不応例
  2. 慢性骨髄性白血病（CML）移行期例、または急性転化例
（一次登録時選択基準）
  1. 健康なHLA2、3抗原不一致のハプロ適合血縁者(4親等以内)ドナーがいる症例。なお、4親等以内には、父母、兄弟姉妹、祖父母、孫、叔父・叔母、甥・姪、従兄弟などが含まれる。
  2. 年齢：一次登録時、1歳以上50歳以下。
  3. 研究参加について、患者本人からの文書による同意が得られている。ただし、患者が未成年の場合又は同意能力を欠く場合には、その代諾者から文書による同意が得られていることとするが、患者本人からも可能な限り同意を得ることとする。
（一次登録時除外基準）
  1. 造血幹細胞提供可能なHLA一致、あるいはHLA1抗原不一致(血清レベル)の血縁者がいる症例。なお、不一致の対象となるHLA抗原はHLA-A、B、DR血清型とする。
  2. ECOGのperformance statusが２以上（ただし、10歳未満の場合、発育に応じて　　Lansky scoreを使用。その場合、Lansky scoreが70以下）
  3. 心エコーにて安静時の心駆出率（Ejection　Fraction）が50%未満。
  4. 酸素非投与での動脈血液中酸素飽和度が93％未満。
  5. 血清クレアチニン値及び総ビリルビン値が施設基準値上限の1.5倍以上。
  6. AST値、ALT値が施設基準値上限の2.5倍以上の症例。
  7. インスリンの継続使用によってもコントロール不良の糖尿病を有する症例
  8. コントロール不良の高血圧症を合併する症例
  9. 研究の参加に対する同意に影響を及ぼすような精神疾患、薬物依存症などの疾患を有する症例。
  10. 治療を要するアレルギー、または鉄デキストランに対するアレルギーのある症例。
  11. 活動性の感染症を有する症例。
  12. 活動性の重複癌がある症例。
  13. 前処置、ならびに急性GVHD予防に用いる薬剤に対し過敏症の既往のある症例。
  14. 過去にTBI、TLIを実施した症例。
  15. HIV抗体陽性、HBs抗原陽性、又はHCV抗体陽性の症例。
  16. 妊婦あるいは妊娠の可能性のある症例、及び授乳中の症例。
  17. 過去に自家移植を含め同種造血幹細胞移植を実施した症例。
  18. その他、研究担当医師が不適当と判断した症例。
（二次登録時選択基準）
  1. 本試験の同意の撤回がない。
  2. 純化後のCD34陽性細胞数が4.0 x 106個/kg･患者体重以上得られた。なお、細胞数の判定は、株式会社ビー・エム・エルの速報結果を用いる。
（二次登録時除外基準）
  1. ECOGのperformance statusが２以上（ただし、10歳未満の場合、発育に応じて　　Lansky scoreを使用。その場合、Lansky scoreが70以下）。
  2. 心エコーにて安静時の心駆出率（Ejection　Fraction）が50%未満。
  3. 酸素非投与での動脈血液中酸素飽和度が93％未満。
  4. 血清クレアチニン値及び総ビリルビン値が施設基準値上限の1.5倍以上。
  5. 体表面積当りのクレアチニン・クリアランスが20 mL/分/m2未満［標準体表面積 1.48m2で算出した場合のクレアチニン・クリアランスが30 mL/分未満］、ただし体表面積及びクレアチニン・クリアランスの計算は6-2-1に従う。
  6. AST値、ALT値が施設基準値上限の2.5倍以上の症例。
  7. 活動性の感染症を有する症例。
  8. HBs抗原陽性、又はHCV抗体陽性の症例。

【症例数と症例集積期間・進捗状況】

予定症例数
19症例
症例集積期間
2年

【試験参加施設一覧】

NO. 施設名 科名 試験責任医師
1 国立がんセンター中央病院 幹細胞移植療法室 上 昌広
2 東京医科歯科大学医学部附属病院 小児科 水谷 修紀
3 富山県立中央病院 血液内科 吉田 喬
4 大阪府立母子保健総合医療センター 小児内科 河 敬世
5 九州大学医学部附属病院 第一内科 原田 実根
6 国立病院九州がんセンター 小児科 永利 義久
7 北九州市立医療センター 内科 大野 裕樹

IRB通過承認通知の到着をもって試験参加施設としております。IRB通過承認通知を得ている施設がございましたら、日本臨床研究支援ユニットまでご連絡下さい。試験参加施設外であるが、症例登録にご協力頂ける施設の先生方におかれましては、上記施設の試験責任医師にご連絡いただくか、谷口 修一までご連絡頂けますようお願い申し上げます。

【有害事象ハンドリング】

  • 重篤な有害事象の定義
    試験期間中に観察された有害事象のうち、以下のいずれかに相当するものは重篤な有害事象と定義する。
    1. 死亡（ただし、移植後100日以降で本治療法との因果関係が明確に否定できる腫瘍の進展による死亡の場合は緊急報告のみとする）
    2. 死亡につながるおそれのある症例
    3. 治療のために病院又は診療所への入院又は入院期間の延長が必要とされる症例
    4. 障害（日常生活に支障を来す程度の機能不全を示すもの）
    5. 障害につながるおそれのある症例
    6. 1.～5.までに掲げる症例に準じて重篤である症例
    7. 後世代における先天性の疾病又は異常


  • 重要な薬物有害反応
    有害事象のうち、本試験の試験薬剤との因果関係が否定できないものを「副作用」とし、その程度が中等度（軽微でなく重篤でもないもの）でかつ未知のものを「重要な副作用」とする。
    未知とは当該有害事象が本試験の前処置療法及び急性GVHD予防に用いる薬剤(リン酸フルダラビン、チオテパ、CsA)の添付文書に記載されていないことを示す。また、中等度とはNCI-CTC version2.0 (JCOG 日本語版、但しクレアチニン値は原著の基準に従う)のGrade 2 以上を目安として、軽微・中等度・重篤の3段階評価で中等度と判断されたものと定義する。
    前処置療法に用いる薬剤のうち、ATGに関しては、因果関係が否定できない重篤な薬物有害反応に関して、班研究の有害事象報告用紙と英文報告用紙の両方に記載し、データセンターまで報告する。

  • 重篤な有害事象及び重要な薬物有害反応が発生した場合の措置
    1. 研究担当医師は、被験者に有害事象を認めた場合、その有害事象が〔重篤な有害事象〕であるか否かを判断する。
    2. 当該有害事象が重篤である場合、緊急・詳細報告の対象となる。
    3. 当該有害事象が重篤でない場合、研究担当医師はNCI-CTCにて評価を行う。
    4. 当該有害事象が重篤でなく、かつNCI-CTCのgrade2以上である場合、研究担当医師は試験薬剤との因果関係の有無を検討する。
    5. 4.で試験薬剤との関連がある場合は、未知または既知の判断を行う。(既知とは当該有害事象が試験薬剤の添付文書に記載されていることを指す。)
    6. 5.で未知である場合は、厚生労働省の推奨する3段階の評価(軽微・中等度・重篤)の判断を行い、中等度の場合は緊急・詳細報告の対象となる。
    7. 生じた有害事象は、全て通常報告(CRFの有害事象欄に記載)の対象とする。

【Q and A】

作成中。

【試験に関するお問い合わせ先】

研究事務局
国家公務員共済組合連合会虎の門病院血液科
谷口 修一
tel 03-3588-1111 fax 03-3582-7068

データセンター
ＮＰＯ法人日本臨床研究支援ユニット
データセンター血液ユニット
tel 03-3254-8028 fax 03-5298-8536

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